Dissertação/Tese TOXICOLOGIA REPRODUTIVA DE CAMUNDONGOS MACHOS DA LINHAGEM C57BL/6J EXPOSTOS AO ÁCIDO TEREFTÁLICO IN ÚTERO E DURANTE A LACTAÇÃO - PPGQ

O ácido tereftálico (TPA) é um composto aromático mundialmente produzido e amplamente utilizado na fabricação de resinas, assim como matéria-prima para a reação de polimerização com o etilenoglicol objetivando-se a produção do poli (tereftalato de etileno), conhecido como PET. O uso do TPA estende-se à síntese de ftalatos, plastificantes utilizados em diversos produtos industrializados como brinquedos e cosméticos. Ftalatos agem como desreguladores endócrinos e indutores de alterações reprodutivas em homens e animais. O presente estudo teve como objetivo avaliar a toxicidade no desenvolvimento embrio/fetal de machos expostos in útero e durante a lactação ao ácido tereftálico, em diferentes janelas do desenvolvimento, com destaque na função testicular. Os animais foram tratados via intragástrica com o TPA nas dosagens de dispersões estoque correspondentes a 0,0014 g/ml e 0,56 g/ml de TPA em 0,5 % v/v carboximetilcelulose assim como a dose controle, composta unicamente por dispersão de carboximetilcelulose (0,5 % v/v). Quatro janelas experimentais foram estabelecidas: grupo I- tratamento in útero, no período fetal (DG 10.5-18.5), com eutanásia aos 18.5 dias; grupo II- tratamento in útero, no período fetal (DG 10.5-18.5) e no período lactacional (PND-15), com eutanásia aos 15 dias; grupo III- tratamento in útero, no período fetal (DG 10.5-18.5) com eutanásia aos 70 dias (idade de maturidade sexual, PND70); grupo IV- tratamento in útero, no período fetal (DG 10.5-18.5) e no período lactacional (PND-15), com eutanásia aos 70 dias (PND70). Após a eutanásia dos animais, os testículos esquerdos foram usados para estudos histomorfométricos. Os resultados indicam que o TPA altera os parâmetros reprodutivos (peso testicular, índice gonadossomático, tamanho do pênis e índex anogenital), somente na dose de 0,56 g/ml, no período fetal. Dados da proporção volumétrica dos elementos do testículo, demostram que a dispersão com maior concentração de TPA, alterou de forma significativa as porcentagens de vasos/capilares sanguíneos, vaso linfáticos e tecido conjuntivo. Somente a dose de 0,56 g/ml de TPA, foi efetiva em diminuir os números de células de Leydig e Sertoli, dos animais eutanasiados aos 18.5 dias. Contudo, existe uma recuperação compensatória dos parâmetros avaliados nas idades de 15 e 70 dias, puberdade e maturidade sexual em camundongos, respectivamente. Os números de células de Sertoli e de Leydig dos animais de 70 dias expostos a TPA no período gestacional e/ou lactacional foram similares ao controle. Os resultados apontam baixa toxicidade na função testicular em períodos distintos do desenvolvimento, não sendo o TPA assim um desregulador endócrino.

Terephthalic acid (TPA) is a world-wide aromatic compound widely used in the manufacture of resins as well as the raw material for the polymerization reaction with ethylene glycol to produce polyethylene terephthalate, known as PET. The use of TPA extends to the synthesis of phthalates, plasticizers used in various industrialized products such as toys and cosmetics. Phthalates act as endocrine disrupters and induce reproductive changes in men and animals. The present study aimed to evaluate the embryo/fetal developmental toxicity of males exposed in utero and during lactation to terephthalic acid in different development windows, with emphasis on testicular function. The animals were intragastric treated with TPA at dosages of stock dispersions corresponding to 0.0014 g/ml and 0.56 g/ml of TPA in 0.5% v/v carboxymethylcellulose as well as the control dose, composed solely of dispersion of carboxymethylcellulose (0.5% v/v). Four experimental windows were established: group I - treatment in utero, in the fetal period (DG 10.5-18.5), with euthanasia at 18.5 days; group II - treatment in utero, in the fetal period (DG 10.5-18.5) and in the lactational period (PND-15), with euthanasia at 15 days; group III - treatment in utero in the fetal period (DG 10.5-18.5) with euthanasia at 70 days (age of sexual maturity, PND70); group IV - treatment in utero, in the fetal period (DG 10.5-18.5) and in the lactational period (PND-15), with euthanasia at 70 days (PND70). After euthanasia of the animals, the left testicles were used for histomorphometric studies. The results indicate that TPA changes the reproductive parameters (testicular weight, IGS, penis size and anogenital index), only at the dose of 0.56 g/ml in the fetal period. Data on the volumetric ratio of the testis elements show that the dispersion with the highest concentration of TPA significantly altered the blood vessel/capillary, lymphatic vessel and connective tissue percentages. Only at the dose of 0.56 g/ml TPA, it was effective in decreasing the Leydig and Sertoli cell numbers of the euthanized animals at 18.5 days. However, there is a compensatory recovery of the parameters evaluated at the ages of 15 and 70 days, puberty and sexual maturity in mice, respectively. The Sertoli and Leydig cell numbers of the 70-day animals exposed to TPA in the gestational and/or lactational period were similar to the control. The results point to low testicular toxicity at distinct developmental periods, and TPA is not an endocrine disruptor.