Dissertação/Tese HIDROGÉIS DE CARBOXIMETILCELULOSE COM INCORPORAÇÃO DE NANOCRISTAIS E NANOFIBRAS DE CELULOSE OBTIDOS DE FIBRA SUB-UTILIZADA DO SEMIÁRIDO MODIFICADOS COM VITAMINA D PARA APLICAÇÕES DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACO CONTROLADA NATHALIA DA CUNHA SILVA - PPGQ

Hidrogéis são estruturas tridimensionais formadas por redes poliméricas, que adsorvem grande quantidade de água ou fluído de interesse. Dentre os vários polímeros naturais existentes, a celulose e seus derivados têm sido amplamente utilizados como componentes naturais na preparação de hidrogéis, em razão de sua biocompatibilidade para serem aplicados biologicamente. Além disso, esses hidrogéis podem ter nanopartículas incorporadas, como os nanocristais de celulose (CNC) com o intuito de melhorar diversas propriedades, tais como biodegradabilidade, biocompatibilidade, baixa densidade, resistência mecânica e aumento da cristalinidade. Esses nanocristais possuem algumas características, tais com alta resistência e alta área superficial específica, propriedades essas que podem melhorar as aplicações dos hidrogéis, entre elas a liberação de fármacos. No caso desses nanocristais, eles podem ser extraídos de diversas fontes naturais e possuírem diversos processos de isolamento. Entre os principais processos estão os químicos, com emprego de ácidos fortes, como o ácido sulfúrico, para realizar a hidrólise das regiões amorfas da celulose. Nessa conjuntura, considerando as melhorias provenientes da incorporação de nanocristais de celulose em hidrogéis, principalmente na liberação de fármacos para diferentes tratamentos, a vitamina D se torna um promissor agente de tratamento para diversas doenças, como osteoporose, doenças do aparelho reprodutor feminino, entre outras, podendo ser incorporada na matriz tridimensional do hidrogel para ter sua liberação controlada no tratamento dessas doenças. Essa vitamina D é lipossolúvel, desempenhando um papel importante na regulação do cálcio e do fosfato no corpo humano. Ela pode ser produzida fisiologicamente através da exposição à luz solar, consumo de alimentos ricos em vitamina D ou suplementos alimentares, sendo essencial para a saúde óssea, além de ter papel importante no sistema imunológico, na absorção de minerais no intestino, na função muscular e na redução do risco de doenças crônicas, como diabetes, hipertensão, doenças cardiovasculares, entre outras. Neste enfoque, o presente trabalho realizou a síntese de hidrogéis à base de carboximetilcelulose (CMC), reticulados quimicamente com ácido cítrico, modificados com vitamina D com incorporação de nanocristais de celulose obtidos por duas rotas químicas. Esses hidrogéis e nanocristais foram caracterizados por espectroscopia no infravermelho (FTIR), espectroscopia no ultravioleta visível (UV-Vis), difração de raio-X (DRX), microscopia eletrônica de varredura (MEV), microscopia eletrônica de transmissão (MET), espectroscopia de fotoelétrons (XPS), ensaio de citotoxicidade, cinética de liberação acumulada da vitamina D, intumescimento e gel-fraction. Os resultados demonstraram que a formação da estrutura reticulada ocorreu especialmente pela reação dos grupos hidroxilas da CMC com as hidroxilas do ácido cítrico, confirmada por espectroscopia no infravermelho. A morfologia dos hidrogéis foi analisada por MEV, apresentando uma superfície lisa e homogênea, enquanto os nanocristais apresentaram dois tipos de morfologia típica de nanocelulose a depender da rota química utilizada, formando nanocristais e nanofibrilas. A difração de raio-X apresentou picos associados à cristalinidade dos nanocristais obtidos pelas diferentes rotas, diferentes dos hidrogéis sem os nanocristais que apresentaram uma estrutura mais amorfa. A espectroscopia no ultravioleta visível mostrou bandas associadas à celulose presentes na incorporação dos CNC nos hidrogéis. A cinética de liberação acumulada da vitamina D demonstrou que os hidrogéis de ambas as rotas obtiveram uma liberação em torno de 38 ng.mL-1 de vitamina D, resultado dentro da faixa ideal de vitamina D diária necessária ao corpo humano. Ademais, os nanocristais não apresentaram nenhuma citotoxicidade nas diferentes concentrações testadas. Logo, neste trabalho foram desenvolvidos hidrogéis com características compatíveis para a utilização como biomateriais, para potencial aplicação na liberação controlada de fármaco.

Hydrogels are three-dimensional structures formed by polymeric networks, which adsorb large amounts of water or fluid of interest. Among the various existing natural polymers, cellulose and its derivatives have been widely used as natural components in the preparation of hydrogels, due to their biocompatibility for biological application. Furthermore, these hydrogels can have incorporated nanoparticles, such as cellulose nanocrystals (CNC), in order to improve several properties, such as biodegradability, biocompatibility, low density, mechanical resistance and increased crystallinity. And, these nanocrystals have some characteristics, such as high resistance and high specific surface area, properties that can improve the applications of hydrogels, including drug release. In the case of these nanocrystals, they can be extracted from different natural sources and undergo different isolation processes. Among the main processes are chemical ones, using strong acids, such as sulfuric acid, to carry out the hydrolysis of the amorphous regions of cellulose. At this juncture, considering the improvements resulting from the incorporation of cellulose nanocrystals in hydrogels, mainly in the release of drugs for different treatments, vitamin D becomes a promising treatment agent for various diseases, such as osteoporosis, diseases of the female reproductive system, among others. , which can be incorporated into the three- dimensional matrix of the hydrogel to have its release controlled in the treatment of these diseases. This vitamin D is fat-soluble, playing an important role in regulating calcium and phosphate in the human body. It can be produced physiologically through exposure to sunlight, consumption of foods rich in vitamin D or dietary supplements, being essential for bone health, in addition to playing an important role in the immune system, absorption of minerals in the intestine, muscle function and in reducing the risk of chronic diseases, such as diabetes, hypertension, cardiovascular diseases, among others. In this approach, the present work carried out the synthesis of hydrogels based on carboxymethylcellulose (CMC), chemically cross-linked with citric acid, modified with vitamin D with the incorporation of cellulose nanocrystals obtained by two chemical routes. These hydrogels and nanocrystals were characterized by infrared spectroscopy (FTIR), ultraviolet visible spectroscopy (UV-Vis), X- ray diffraction (XRD), scanning electron microscopy (SEM), transmission electron microscopy (TEM), spectroscopy photoelectron analysis (XPS), cytotoxicity assay, kinetics of accumulated release of vitamin D, swelling and gel-fraction. The results demonstrated that the formation of the cross-linked structure occurred mainly due to the reaction of the hydroxyl groups of CMC with the hydroxyls of citric acid, confirmed by infrared spectroscopy. The morphology of the hydrogels was analyzed by SEM, presenting a smooth and homogeneous surface, while the nanocrystals presented two types of typical nanocellulose morphology depending on the chemical route used, forming nanocrystals and nanofibrils. X-ray diffraction showed peaks associated with the crystallinity of the nanocrystals obtained by the different routes, different from the hydrogels without the nanocrystals, which presented a more amorphous structure. Ultraviolet visible spectroscopy showed bands associated with cellulose present when CNCs were incorporated into hydrogels. The kinetics of accumulated release of vitamin D demonstrated that the hydrogels from both routes achieved a release of around 38 ng.mL-1 of vitamin D, a result within the ideal range of daily vitamin D needed by the human body. Furthermore, the nanocrystals did not show any cytotoxicity at the different concentrations tested. Therefore, in this work, hydrogels with compatible characteristics were developed for use as biomaterials, for potential application in controlled drug release