Dissertação/Tese Valor prognóstico dos receptores solúveis do fator de necrose tumoral na cardiomiopatia chagásica - PPGREAB

A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica crônica causada pelo protozoário T. cruzi. Entre os infectados, cerca de 20 a 30% desenvolverão a cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), considerada a forma clínica determinada mais comum e mais grave da doença. A progressão da doença se deve à resposta imune inflamatória do hospedeiro, consequência da discrepância entre a gravidade do dano tecidual e a carga parasitária, e o equilíbrio entre a contenção parasitária imunomediada e a inflamação prejudicial aos tecidos do hospedeiro, provavelmente determina o curso da doença. Existe uma forte correlação entre os receptores solúveis da superfamília do TNF-α e lesão miocárdica, entretanto, o seu valor prognóstico em pacientes com CCC permanece desconhecido. Objetivo: Verificar o valor prognóstico dos receptores solúveis do fator de necrose tumoral alfa 1 e 2 (sTNFR1 e sTNFR2, respectivamente) em paciente com CCC. Métodos: Trata-se de estudo observacional longitudinal no qual foram selecionados 69 pacientes (53,70+9,66 anos, 59,4% mulheres, NYHA I-II) com CCC no Centro de Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias do estado de Minas Gerais. Os pacientes foram posteriormente submetidos a avaliação criteriosa por meio de anamnese, coleta de sangue e ecocardiografia. Os pacientes foram seguidos por 43,81+10,1 meses por visitas clínicas ou ligações telefônicas. Os desfechos escolhidos foram morte cardíaca, acidente vascular encefálico ou transplante cardíaco. Os preditores dos eventos adversos foram verificados por regressão de Cox uni e multivariada. A curva ROC foi construída para determinar o ponto de corte ideal dos receptores solúveis que permaneceram no modelo final de Cox para identificar pacientes com risco de eventos cardiovasculares adversos. Os pontos de corte ótimos foram obtidos pelo Índice de Youden e utilizados no diagrama de Kaplan-Meier. Resultados: Após o período de seguimento, 15 pacientes (22%) apresentaram eventos cardiovasculares adversos. Pacientes com eventos cardiovasculares adversos apresentaram níveis mais elevados de sTNFR2, menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), maior diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole (VEd) e maior razão entre a velocidade da onda E do fluxo mitral e da velocidade diastólica e’ do anel mitral (relação E/e') quando comparados àqueles sem eventos cardiovasculares adversos. Níveis de sTNFR1, sTNFR2, idade, sexo masculino, FEVE e VEd estavam associados ao pior prognóstico. Apenas a FEVE (HR: 0,935, IC 95% 0,878 a 0,994; p= 0,033) e o sTNFR2 (HR: 1,001, IC 95% 1,001 a 1,001; p= 0,006) permaneceram preditores independentes de eventos cardiovasculares adversos. A área sob a curva (AUC) dos níveis de sTNFR2 para identificar pacientes com eventos cardiovasculares adversos foi de 0,831 (IC 95%: 0,73 a 0,92),e o ponto de corte ideal para identificar esses pacientes foi 1784,00 pg/mL (sensibilidade e especificidade de 100% e 67%, respectivamente). No diagrama de Kaplan-Meier, houve diferença significativa entre os grupos com níveis de sTNFR2 mais baixos (<1784,00) e mais altos (>1784,00) (log-rank <0,001). Conclusão: O nível sérico elevado de sTNFR2, juntamente com a função sistólica, foi um preditor independente de eventos cardiovasculares adversos na CCC, podendo ser utilizado na estratificação de risco desses pacientes.

Chagas disease is a chronic systemic parasitic infection caused by the protozoan T. cruzi. Among the infected patients, around 20 to 30% develop chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), considered the most common and severe clinical form of the disease. The progression of the disease is due to the host's inflammatory immune response, a consequence of the discrepancy between the severity of tissue damage and the parasite load, and the balance between immune-mediated parasite containment and inflammation damaging to the host's tissues, probably determining the course of the disease. There is a strong association between soluble receptors of the TNF-α superfamily and myocardial injury, however, their prognostic value in patients with CCC remains unknown. Objective: To verify the prognostic value of soluble tumor necrosis factor alpha 1 and 2 receptors (sTNFR1 and sTNFR2, respectively) in patients with CCC. Methods: This is a longitudinal observational study in which 69 patients (53.70+9.66 years, 59.4% women, NYHA I-II) with CCC were selected at the Reference Center for Infectious and Parasitic Diseases in the state of Minas Gerais. The patients subsequently underwent careful evaluation through anamnesis, blood collection and echocardiography. Patients were followed for 43.81+10.1 months by clinic visits or telephone calls. The outcomes chosen were a combined endpoint of cardiac death, stroke or heart transplant. Predictors of adverse events were selected by univariate and multivariate Cox regression. The ROC curve was constructed to determine the optimal cutoff point of soluble receptors that were found in the final Cox model to identify patients at risk of adverse cardiovascular events. The optimal cutoff points were obtained by the Youden Index and used in the Kaplan-Meier diagram. Results: After the follow-up period, 15 patients (22%) presented adverse cardiovascular events. Patients with cardiovascular events with higher levels of sTNFR2, lower left ventricular ejection fraction (LVEF), larger left ventricular diameter in diastole (LVDd) and greater ratio of the early diastolic transmitral flow velocity to early diastolic mitral annular velocity (E/e' ratio) when compared to those without adverse cardiovascular events. Levels of sTNFR1, sTNFR2, age, male sex, LVEF and LVDd were associated with a worse prognosis. Only LVEF (HR: 0.935, 95% CI 0.878 to 0.994; p= 0.033) and sTNFR2 (HR: 1.001, 95% CI 1.001 to 1.001; p= 0.006) were independent predictors of adverse cardiovascular events. The area under the curve (AUC) of sTNFR2 levels to identify patients with adverse cardiovascular events was 0.831 (95% CI: 0.73 to 0.92), and the optimal cutoff point to identify these patients was 1,784.00 pg /mL (sensitivity and specificity of 100% and 67%, respectively). In the Kaplan-Meier diagram, there was a significant difference between the groups with lower (<1784.00) and higher (>1784.00) sTNFR2 levels (log-rank <0.001). Conclusion: Elevated serum sTNFR2 level, together with systemic function, was a independent predictor of adverse cardiovascular events in CCC and can be used in the risk stratification of these patients